Toxina Botulinica

Denumirea comerciala a produsului medicinal: Toxina Botulinica
Compozitie calitativa si cantitativa: Clostridium botulinum tip A complex de neurotoxine (900 kD), 100 unitati
Forma farmaceutica: Pudra pentru solutie injectabila

DYSPORT - Prospect: Informatii pentru utilizator

(click pe imagini pentru a mari)

INDICATII TERAPEUTICE

Toxina botulinica este indicata pentru usurarea simptomatica a blefarospasmului si distoniei cervicale idiopatice (torticolis spasmic). Este indicat pentru controlul hipehidrozei severe a axilelor care nu raspunde la tratamentul topic cu antiperspirante sau antihidrotice.

Toxina botulinica este de asememenea indicata pentru spasticitate locala, inclusiv in tratamentul pentru

• deformatii dinamice de picior de cal datorate spasticitatii la pacientii cu paralizie cerebrala pediatrica ambulatorie, in varsta de doi ani sau mai mari.
• inabilitatea incheieturii si mâinii datorata spasmicitatii membrelor asociate cu atacul cerebral la adulti.

 

Injectiile trebuie administratede personal ca;ificat, in spitale si centre specializate. Siguranta si eficacitatea toxinei botulinice in tratarea blefarospasmului, spasmului hemifacial, distoniei cervicale idiopatice sau hiperhidrozei focale la copii nu au fost demonstrate.

POSOLOGIE SI MOD DE ADMINISTRARE

Dozele recomandate de toxina botulinica nu sunt interschimbabile cu alte preparate de toxina botulinica.
Nu este nici o diferenta la dozele pentru adulti si persoane vârstnice.

Blefarospasm

Dupa reconstitutie, toxina botulinica este injectata folosind un ac steril, masura 27-30. Nu este necesar ghidajul electromiografic. Doza initiala recomandata este de 1,25 – 2,5 U (0,05-0,1 ml volum la fiecare loc) injectata in orbicularis oculi mediala si laterala a pleoapei superioare si orbicularis oculi laterala a pleoapei inferioare. Locurile suplimentare sunt in zona sprâncenei, orbicularis laterala si se poate injecta si in zona faciala superioara daca spasmele de aici interfereaza cu privirea. In general, efectul intial al injectiilor estre observat in decurs de trei zile si atinge un vârf la una-doua saptamâni dupa tratament. Fiecare tratament dureaza aproximativ trei luni, dupa care procedura se poate repeta la nesfârsit. In cazul sesiunilor repetate de tratament, doza poate fi crescuta de pâna la doua ori daca raspunsul la tratamentul initial este considerat insuficient -  de regula definit ca un efect care nu dureaza mai mult de doua luni. Totusi, pare sa se obtina un avantaj mic din injectarea unei cantitati mai mari de 5,0 U/ loc. Doza initiala nu trebuie sa depaseasca 25 U/ochi. In mod normal nu se confera nici un avantaj de tratarea mai frecventa de trei luni. Este rar ca efectul sa fie permanent.
In cadrul adminsitrarii befarospasmului, doza totala nu trebuie sa depaseasca 100U odata la 12 saptamâni.

Spasm hemifacial

Pacientii cu spasm hemifacial sau tulburari ale nervului 7, trebuie sa fie tratati la fel ca pentru blefarospasm unilateral, unde daca este nevoie sunt injectati alti muschi faciali afectati. Controlul electromiografic poate fi necesar pentru identificarea muschilor circumorali mici afectati.

Distonie cervicala

S-au folosit câteva regimuri de doza in cadrul testelor clinice pentru tratarea distiniei cervicale cu toxina botulinica. Dozarea trebuie sa fie facuta pentru fiecare pacient in parte, pe baza pozitiei capului si gâtului pacientului, locatia durerii, hipertrofia muschilor, greutatea corporala a pacientului, si reactia pacientului. In practica doza maxima totalanu este de regula mai mare de 200 U. O doza nu mai mare de 50 U trebuie sa fie administrata la un singur loc de injectare. Dilutiile sugerate sunt date in tabelul urmator:

Diluent adaugat	Doza rezultata in unitati per 0,1 ml
0,5 ml	20,00 U
1,0 ml	10,00 U
2,0 ml	5, 00 U
4,0 ml	2,50 U
8,0 ml	1,25 U

Se recomanda urmatoarele doze:

Clasificarea Distoniei Cervicala	Gruparea muschilor	Dozaj total: numar de locuri
Tip I Capul rotit spre laterala elevatiei umarului	Sternomastoidian	50 – 100 U; cel putin 2 locuri
	Scapula levatoare	50 – U; 1- 2 locuri
	Scalen	25-50 U; 1- 2 locuri
	Spelinus capitis	25-75 U; 1- 3 locuri
	Trapez	25 – 100 U; 1- 8 locuri
Tip II Numai rotatia capului	Sternomastoidian	25 – 100 U; cel putin 2 locuri daca se administreaza >25 U
Tip III Capul inclinat spre laterala elevatiei umarului	Sternomastoidian	25 – 100 U la narginea posterioara; cel putin 2 locuri daca se administreaza >25 U
	Scapula levatoare	25 – 100 U; cel putin 2 locuri
	Scalen	25-75 U; cel putin 2 locuri
	Trapez	25 – 100 U; 1- 8 locuri
Tip IV Spasmul muschiului cervical posterior bilateral, cu elevatia fetei	Spelinus capitis si cervicis	50 – 200 U; 2- 8 locuri, tratare bilaterala (Aceasta este doza totala si nu doza pentru fiecare loc pe gât)

 

Tratamentul distioniei cervicale tipice poate include injectarea toxinei botulinice in muschii sternocleidomastodoidian, scapula levator, scalen, spelinius capitis si/ sau trapez. Masa musculara si gradul  de hipertrofie sunt factorii care trebuie luati in considerare atunci când se alege doza corspunzatoare.

Muschiul sternocleidomastodoidian nu trebuie sa fie injectat bilateral deoarece exista un risc sporit de efecte adverse (mai ales disfagie) atunci când se administreaza acestui muschi, injectii bilaterale sau doze in exces fata de 100 U. Se poate utiliza un ac masura 25, 27 sau 30, pentru muschii superficiali, si un ac masura 22 pentru musculatura profunda. Pentru distonie cervicala, poate fi utilia localizarea muschilor implicati, cu ghidaj electromiografic.

Injectarea Toxinei botulinice in mai multe locuri, permite acesteia sa aibe un contact uniform cu zonele de inervatieale muschiului distonic si sunt utile indeosebi la muschii mai mari. Numarul optim de locuri de injectare depinde de marimea muschiului care urmeaza sa fie chimic denervat.

Hiperhidroza axilelor

Volumul recomandat de injectare pentru injectia intradermica in cazul hiperhidrozei axilare este 0,1-0,2 ml. Toxina botulinica reconstituita (100 U/4,0 ml) este injectata utilizând un ac masura 30. 50 U Toxina botulinica se injecteaza intradermic in fiecare axila, distribuit egal in locuri multiple la o distanta d ecirca 1-2 cm. Zona hiperhidrotica care urmeaza sa fie injectata poate fi definita  prin utilizarea tehnicilor standard de colorare, de ex. Testul cu iod-amidon al lui Minor. Ameliorarea clinica are loc in general in decursul primei saptamâni dupa injectare. In cazul hiperhidrozei axilare, trebuie  sa se administreze injectii repetate atunci când scad efectele de la injectiile precedente. S-a observat reactia la tratament timp de 4-7 luni.

Paralizia cerebrala pediatrica

Toxina botulinica diluata este injectata folosind un ac steril masura 23-26. Se administreaza in fiecare din 2 locuri, in capetele medial si lateral al muschiului gastrocnemius afectat. Doza recomandata totala este 4 unitati/ kg greutate corporala. Atunci când urmeaza sa fie injectate ambele membre, cu aceeasi ocazie, aceasta doza trebuie sa fie impartita intre cele doua membre. Ameliorarea clinica are loc de obicei in decursul primelor doua saptamâni dupa injectie. Trebuie sa se administreze doze repetate atunci când efectul clinic un unei injectii anterioare incepe sa scada, dar nu mai frecvent de doua luni [ din doua in doua luni].

Spasticitate focala asociata cu atac cerebral

Se injecteaza toxina botulinica recostituita, folosind un ac steril masura 25, 27 sau 30, pentru muschii superficiali si un ac mai lung pentru musculatura profunda. Localizarea muschilor implicati, cu ghidaj electromiografic sau tehnicile de stimulare a nervilor pot fi utile. Mai multe locuri injectate pot permite toxinei botulinice sa aibe un contact mai uniformm cu zonele de inervatie ale muschiului si sunt utile in special la muschii mai mari. Dozarea exacta si numarul de locuri de injectare pot fi stabilite pe baza individuala in functie de marimea, numarul si l;ocatia muschilor implicati, gravitatea spasticitatii, si prezenta slabiciunii musculaturii locale.

In cadrul fazei 3 a testului clinic, s-au administrat urmatoarele doze:

Muschi	Doza totala
Flexor digitorum profundus	50 U
Flexor digitorum sublimis	50 U
Flexor carpi radialis	50 U
Flexor carpi ulnaris	50 U
Adductor Pollicis	20 U
Flexor Ollicis Longus	20 U

 La toate testele clinice, dozele nu au depasit 360 U impartite intre muschii selectionati la oricare sesiune de tratament.
Ameliorarea musculara in tonusul general al muschilor are de regula loc in decurs de doua saptmâni dupa tratament  si efectul de vârf este de regula observat in decurs de patru-sase sapatamâni dupa tratament. Exista date limitate privind tratamentul repetat si pe termen lung.

CONTRAINDICATII

Toxina botulinica este contraindicata:

• la persoanele cu hipersensibilitate cunoscuta la Clostridium botulinum tip A complex de neurotoxine, (900 kD) sau oricare excipienti.
• in prezenta miasteniei grave sau a Sindromului Eaton Lambert.

 

AVERTIZARE SPECIALA SI PRECAUTII SPECIALE LA UTILIZARE

Anatomia relevanta si orice modificari ale anatomiei datorate procedurilor anterioare chirurgicale, trebuie sa fie intelese inainte de administrarea toxinei botulinice. Dozele recomandate  si frecventa d eadministrare a toxinei botulinice nu trebuie sa fie depasite.

Foarte ror poate apare o reactie anafilactica dupa injectia cu toxina botulinica. Epinefrina (adrenalina)  sau alte masuri antianafilactice trebuie sa fie disponibile. Va rugam sa consultati punctul 4.8c)  pentru alte informati.
Au existat rapoarte rare despre cazuri de deces, uneori asociate cu disfagie, penumonie si/ sau alta incapacitate semnificativa, dupa tratamentul cu toxina tip A. Pacientii cu istoric de disfagie trebuie tratati cu atentie. Pacientii sau ingrijirotii trebuie sa fie sfatuiti sa solicite imediat asistenta medicala daca apar tulburari la inghitit, vorbire sau respiratorii.
S-au observat cazuri de disfagie dupa injectarea in alte locuri decât musculatura cervicala (vezi punctul 4.4. “ Distonie cervicala” pentru alte informatii).
Fluctuatiile clinice in timpul utilizarii repetate de toxina botulinica (la fel ca in cazul tuturor toxinelor botulinice), pot fi rezuiltatul unor proceduri diferite de reconstrituire a fiolei, intervalelor intre injectii, muschilor injectati si valorilor usor diferentiate de potenta date de metoda de testare biologica folosita.
Dozarea prea frecventa sau excesiva poate avea ca rezultat formarea anticorpilor, care poate conduce la rezistenta fata de tratament.
La fel ca si in cazul oricarui tratament cu potential sa permita pacientilor anterior sedentari sa isi reia activitatile, pacientul sedentar trebuie sa fie atentionat sa isi reia activitatea in mod treptat.
Trebuie avuta grija atunci când toxina botulinica se foloseste in prezenta inflamatiei la locul/ locurile de injectare, sau când o slabiciune sau atrofie excesiva este prezenta in muschiul tinta.trebuie avut grija de asemenea atunci când toxina botulinica se foloseste pentru tratarea pacientilor cu scleroza laterala amiotrofica sau tulburari care produc disfuntie neuromusculaturii periferice.
toxina botulinica contine alubumina serica umana.  Când sunt administrate produse medicinale derivate din sânge uman sau plasma, nu poate fi exclusa posibilitatea de transmitere a agentilor infectiosi. In scopul reducerii riscului de transmitere a agentilor infectiosi, se fac controale stricte la selectia donatorilor de sânge si a sângelui donat. In plus, procedurile cu virus inactiv sunt incluse in procesul de productie.

Blefarospasm

Clipirea redusa dupa injectia cu toxina botulinica in muschiul orbicular poate conduce la patologie a corneii. Testarea atenta a senzatiei corneale la ochi anterior actionarii asupra lor, evitarea injectarii in zona pleoapei inferioare in scopul evitarii ectropionului, si tratarea energica a oricarui defect epitelial trebuie sa se utilizeze. Acest lucru poate solicita picaturi protectoare, ungere, lentile de contact terapeutice moi, sau inchiderea ochiului prin acoperirea sa sau alte masuri.
La tesuriturile moi ale pleoapei ochilor pot apare usor echimoze. Ele se pot minimaliza prin aplicarea unei presiuni usoare la locul injectarii imediat dupa injectie.
Datorita activitatii anticolinergice a toxinei botulinice, trebuie avut grija la tratarea pacientilor cu risc de glaucom de inchidere unghiulara.

Distonie cervicala

Pacientii cu distonie cervicala trebuie sa fie informati despre posibilitatea de a avea disfagie, care poate fi foarte usoara, dar poate fi grava. Urmare a disfagiei, exista riscul de aspiratie, dispnee, si ocazional necesitatea hranirii prin tub. Rareori s-au raportat cazuri de disfagie urmata de pneumonie de aspiratie si deces. Disfagia poate persista doua sau trei saptamâni dupa injectie, dar s-a raportat ca dureaza pâna la cinci luni dupa injectie.
Limitarea dozei injectate in muschiul sternocleidomastoidian, la o cantitate mai mica de 100U, poate reduce aparitia disfagiei. S-a raportat ca pacientii cu masa musculara mica a gâtului, sau pacientii carora li se administreaza injectii bilaterale in muschiul sternocleidomastoidian, au avut risc mai mare de disfagie. Disfagia este atribuibila raspândirii toxinei in musculatura esofagiana.

Hiperhidroza axilelor

Istoricul medical si examinarea fizica, impreuna cu investigatii suplimentare specifice, asa cum se cere, trebuie sa fie efectuate pentru excluderea cauzelor potentiale de hiperhidroza secundara (de ex. Hipertiroidism, faecromocitoma). Acest lucru va evita tratamentul simptomatic al hiperhidrozei fara diagnostic si/ sau tratarea bolii evidentiate.

Spasticitate focala asociata cu atac cerebral  pediatric si spasticitatea mânii si incheieturii la pacientii adulti dupa atac cerebral

Toxina botulinica constituie un tratament pentru spasticitatea focala care a fost studiata numai in asociere cu regimurile de ingrijire standard uzuale, si nu este intentionat ca un inlocuitor al acestor modalitate de tratament. Este putin probabil ca toxina botulinica sa fie eficient in ameliorarea gamei de miscari la o articulatie afectatade o contractie fixa.

INTERACTIUNI SI ALTE PRODUSE MEDICALE SI ALTE FORME DE INTERACTIUNE

Teoretic, efectul toxinei botulinice poate fi potentat de antibioticele aminoglucozide sau spectinomicine, sau alte produse medicale care interfeereaza cu transmisia neuromusculara (de ex. relaxantele musculare tip tubocurarina).
Nu s-au facut teste specifice  pentru stabilirea posibilitatii inteactiunii clinice cu alte produse medicinale. Nu s-au raportat interactiuni cu semnificatie clinica.

SARCINA SI ALAPTARE

Sarcina

Nu exista date adecvate  de la utilizarea toxinei botulinice tip A la femeile gravide. Studiile efectuate pe animale au indicat toxicitate reproductiva (vezi punctul 5.3.). Riscul potential pentru om nu se cunoaste. Toxina botulinica nu trebuie sa fie utilizat in timpul sarcinii decât daca este necesar in mod clar.

Alaptare

Nu exista informatii daca toxina botulinica este sau nu excretat in lapte uman. Nu se poate recomanda  utilizarea toxinei botulinice in timpul alaptarii.

EFECTE ASUPRA CAPACITATII DE A CONDUCE SI UTILIZA MASINI

Efectele toxina botulinice asupra capacitatii de a conduce sau utiliza masini, se pot aprecia numai dupa tratament.

EFECTE NEDORITE

a) Generalitati

Pe baza datelor testelor clinice controlate, pacientii pot inregistra reactii adverse dupa tratamentul cu toxina botulinica, in proportie de 35% in cazuri de blefarospasm, 28 % in cazuri de distonie cervicala, 17 % in cazuri de paralizie cerebrala pediatrica si 11 % in cazuri de hiperhidroza a axilelor. 16% din participantii la testele clinice tratati cu toxina botulinica pentru spasticitate focala si a membrelor superioare asocieta cu atacul cerebral au inregistrat reactii adverse.
In general, reactiile adverse apar in decursul primelor zile dupa injectie si sunt trecatoare.
Slabiciunea musculaturii locale reprezinta actiunea farmacologica scontata a toxinei botulinice la testutul muscular.
Asa cum este scontat pentru orice procedura injectabila, durere localizata, sensibilitatea  si/ sau contuziile pot fi asociate cu injectarea. S-ar raportat de asemenea cazuri de febra si sinfrom de gripa, dupa injectiile cu toxina botulinica.

b) Reactii adverse – frecventa dupa indicatii

Pentru fiecare indicatie se da  frecventa reactiilor adverse dupa cazurile clinice experimentate.
Frecventa este definita dupa cum urmeaza: foarte obisnuita (>1/10); obisnuita (>1/100, <1/10); neobisnuita (>1/1.000, <1/100); rar (>1/10.000, <1/1.000); foarte rar (<1/10.000).

Blefarospasm/ spasm hemifacial

Foarte obisnuit: ptoza
Obisnuit: keratita punctata superficiala, lagoftalmos, ochi uscati, iritatie, fotofobie, lacrimare
Neobisnuit: keratita, ectropion, diplopie, ameteala, eruptie difuza pe piele/ dermatita, entropion, slabiciune faciala, cadere faciala, oboseala, tulburare vizuiala, incetosarea vederii.
Rar: inflamarea pleoapelor
Foarte rar: glaucom al inchiderii unghiulare, ulceratii corneene

Distonie cervicala

Foarte obisnuit: Disfagie (vezi punctul c de mai jos), slabiciune locala, durere
Obisnuit: ameteala, hipertonie, amorteala, slabiciune generala, somnolenta, sindrom de gripa, indispozitie, inflamare, uscaciune orala, greata, durere de cap, rigiditate, rinita, infectie respiratorie superioara
Neobisnuit: dispnee, diplopie, febra, ptoza, alterarea vocii.

Hiperhidroza axilelor

Obisnuit: transpiratie neaxilara, reactii ale locurilor injectate, durere, vazodilatatie (fierbinteala)
Neobisnuit: slabiciunea bratelor, prurit, mialgie, tulburari de incheieturi, dureri ale bratelor

Paralizie cerebrala pediatrica

Foarte obisnuit: infectii virale, infectii ale urechilor
Obisnuit: mialgie, slabiciune musculara, incontenenta urinara, somnolenta, schiopatat anormal, indispozitie, urticarie, tiuituri in urechi

Spasticitatea membrelor superioare asociata cu atacul cerebral

Obisnuit: echimoze/ purpura/ hemoragie a locului injectat, durere de brate, slabiciune musculara, hipertonie, ardere a locului injectat
Neobisnuit: hiperstezie, artalgie, astenie, durere, bursita, dermatita, durere de cap, hipersensibilitate a locului injectat, indispozitie, greata, parestezie, hipotensiune de pozitie, prurit, urticarie, incoordonare, amnezie, parestezie circumorala, depresie, insomnie, edem periferic, vertigo (unele dintre evenimentele neobisnuite pot fi corelate cu boala)

c) Informatii suplimentare

Disfagia variaza ca gravitate, de la forme usoare la forme severe, cu potential de aspiratie, care ocazional poate solicita interventie medicala. Vezi punctul 4.4., Avertizari Speciale si Precautii speciale pentru uz.
S-au raportat rar, cazuri de deces, uneori asociate cu disfagie, penumonie si/ sau alta incapacitate, in urma tratamentului cu toxina botulinica tip A.
De la comercializarea  produsului medicinal, s-au raportat rareori, urmatoarele: urticarie (inclusiv eritem multiform, urticarie si eruptie psoriaforma), prurit, si reactii alergice.
De asemenea au existat raporturi rare de reactii adverse  implicând sistemul cardiovascular, inclusiv aritmie si infarct miocardic, unele cu final fatal. Unii dintre acesti pacienti au prezentat factori de risc inclusiv boala cardiovasculara.
S-au primit rapoarte rare despre reactii anafilactice asociate cu toxina botulinica utilizata in legatura cu alti agenti cunoscuti ca fiind cauza unor reactii similare.
S-a raportat un caz de neuropatie periferica la un barbat adult, dupa ce i-au fost administrate patru serii de injectii cu toxina botulinica, totalizând 1800 U (pentru spasme ale gâtului si spatelui, si dureri severe), pe parcursul unei perioade de 11 saptamâni.
Foarte rar s-a raportat glaucom a inchiderii unghiulare, in  urma tratamentului cu toxina botulinica  pentru blefarospasm.
O pacienta a prezentat plexopatie brahiala la doua zile dupa injectarea a 120 unitati de toxina botulinica pentru tratatmentul distoniei cervicale, cu recuperare dupa cinci luni.

In cadrul controlului hiperhidrozei axilelor primare, cresterea transpiratiei neaxilare a fost raportata la 4,5% din pacienti in decurs de 1 luna dupa injectie  si nu a prezentat nici un tipar cu privire la locurile anatomice afactate.  S-a remarcat rezolutie la circa 30% din pacienti, in decurs de 4 luni. De asemenea s-a raportat slabiciunea bratului in mod neobisnuit (0,7%), si a fost usoara, temporara, nu a necesitat tratament si s-a recuperat fara sechele.  Acest efect advers, poate fi corleat cu tratamentul, tehnica injectarii sau cu ambele. Intr-un caz neobisnuit de raportare a slabiciunii muschilor, se poate lua in considerare un examen neurologic. In plus, se recomanda o reevaluare a tehnicii de injectare inainte de injectia urmatoare, pentru a asigura plasarea intradermica a injectiilor.

Supradoza

Nu s-au raportat cazuri de toxicitate sistemica ca urmare a injectarii accidentale a toxinei botulinice. Nu se cunoaste ingestia toxinei botulinice. Simptomele de supradoza nu sunt evidente imediat dupa injectie. Daca are loc injecatrea sau ingestia accidentala, pacientul trebuie sa fie supravegheat medical timp de câteva zile pentru observarea simptomelor de slabiciune sistemica sau paralizie musculara.

Pacientii care prezinta sumptome de otravire cu toxina botulinica de tip A (slabiciune generalizata, ptoza, diplopie, tulburari de inghitire sau vorbire, sau pareza a muschilor respiratori) trebuie sa fie internati in spital.

In cazul dozelor sporite, poate apare paralizie generalizata si profunda a musculaturii. Când este afectata musculatura orofaringerului si esofagului, poate urma aspiratia pneumoniei. Daca musculatura respiratorie devina paralizata, va fi nevoie de intubatie si respiratie asistata de aparate pâna la momentul de recuperare.

PROPRIETATI FARMACOLOGICE

ATC clasa M03A X01 si ATC clasa D11AX.

Componenta activa a toxinei botulinice un complex proteic derivat din Clostridium botulinum. Proteina consta in neurotoxina tip A si alte câteva proteine. In conditii fiziologice, se presupune ca complexul disociaza si elibereaza neurotoxine pure.

Complexul de toxine Clostridium botulinum de tip A blocheaza eliberarea acetilcolinei periferice la terminaltiile nervului colinergic presinaptic.

Injectia intramusculara a complexului de neurotoxine blocheaza transportul colinergic la jonctiunea neuromusculara prin prevenirea eliberarii de acetilcolina. Terminatiile nervoase la jonctiunea neuromusculara nu mai raspunde la impulsurile nervoase si se previne secretia chemotransmitatorului (denervare chimica). Restabilirea transmisiei impulsurilor are loc in mod normal in decurs de 12 saptamâni de la injectii  pe masura ce terminatiile nervoase germineaza si se reconecteaza cu placile terminale.

Dupa injectia intradermala, unde tinta o constituie glandele sudoripare ecrine, efectul a durat circa 4-7 luni la pacientii carorar li s-a administrat 50 U per axila.

PROPRIETATI FARMACOCHINETICE

a) Caracteristici generale ale substantei active:

Nu s-au efectuat studii privind absorbtia clasica, distributia, biotransformarea si eliminarea, datorita toxicitaii extreme a toxinei botulinice de tip A.

b) Caracteristici la pacienti:

Nu s-au efectuat studii privind ADME uman datorita naturii produsului. Se considera ca are loc o mica distributia sistemica a dozelor terapeutice de toxina botulinica. Toxina botulinica este probabil metabolizata de proteaza si componentele moleculare reciclate prin caile metabolice normale.

DATE DE SIGURANTA RECLINCIE

Toxicitate acuta

Maimutele care au primit o singura injectie intramusculara  (i.m.) de toxina botulinica, nivelul efectului neobservat a variat intre 4 – 24 U/kg. LD50  i.m. a fost raportat ca fiind 39U/kg.

Toxicitate in cazul injectiilor repetate

In cadrul a trei studii diferite de sase luni efectuate pe sobolani, de 20 saptamâni, efectuate pe maimute tinere si de 1 an la maimute, unde animalele au primit injectii i.m., nivelul NOEL al dozei de toxina botulinica a fost urmatorul: < 4 U/kg,  8 U/kg si 4 U/kg. Efectul sistemic principal a fost o scadere temporara a sporului ingreutatea corporala.
Nu au existat indicii despre un efect cumulativ la animalele studiate atunci când toxina botulinica a fost administrata in doze la intervale de 1 luna sau mai mari.

Toxicitate locala

Toxina botulinica nu cauzeaza iritatie oculara sau dermica, si nici nu sporeste toxicitatea atunci când este injectat in cropul vitros la iepuri.
Se observa rareori reactii alergice sau inflamatorii la zona de injectare dupa administrarea toxinei botulinice. Totusi, poate apare formarea hematoamelor.

Toxicologia reproducerii

Efecte teratogenice

Dezvolatrea NOEL a toxinei botulinice a fost de 4 U/kg la femelele de soareci gestante si sobolani, injectati intramuscular in perioada de organigeneza. S-au remarcat reduceri ale osificarii, in cazul dozelor de 8 U/kg si 16 U/kg (soareci) si osificare redusa a osului hioid  in cazul dozei de 16 U/kg (sobolani). S-au remarcat greutati fetale corporale reduse in cazul dozelor de 8 U/kg si 16 U/kg (sobolani).
In cadrul unui studiu de limite, la iepuri, injectiile zilnice cu doze de 0,5 8 U/kg (ziua 6 – 18 de gestatie) si 4 U/kg si 6 U/kg (administrate in ziua 6 si 13 de gestatie) a provocat deces si avorturi la femelele supravietuitoare. S-au remarcat malformatii externe la un fetus atât in cazul grupului caruia i s-a administrat doza de 0,125 U/kg cat si la cel care a primit o doza de 2U/kg. Se pare ca iepurii sunt o specie sensibila la tratamentul cu toxina botulinica.

Afectarea fertilitatii si reproducerii

NOEL reproductiv ca urmare a injectarii i.m. de toxina botulinica, a fost 4U/kg la sobolanii masculi si 8U/kg la femelele sobolan. Doze mai mari au fost asociate cu reduceri dependente de doza ale fertilitatii. A avut loc impregnarea prevazuta, nu au fost efecte adverse asupra numarului de embrioni viabili procreati sau conceputi de masculii sau femelele de sobolan tratati.

Efecte pre si post natale

La femelele de sobolan, NOEL reproductiv a fost 16 U/kg. Dezvoltarea NOEL a fost 4 U/kg.

Mutagenicitate

Toxina botulinica a fost evaluata si observata ca fiind nemutagenica la un numar de sisteme in vitro si in vivo, inclusiv testul Ames, analiza de Mutatie Genica a celuleor mamiferelor AS52/XPRT si testul CHO, si neclastogenica la soareci, la testul PCE.

Carcinogenicitate

Nu s-au efectuat studii pe animale.

Antigenicitate

Toxina botulinica a prezentat antigenicitate numai la soareci in prezenta adjuvantului. S-a observat ca toxina botulinica este usor antigenic la cobai.

Compatibilitatea sângelui

Nu s-a detectat hemoliza in sângele uman normal in cazul dozelor d epâna la 100U/ml toxina botulinica.

DATE FARMACEUTICE

Lista excipientilor

Albumina umana serica, Clorura de sodiu

INCOMPATIBILITATI

Nu se cunoaste nici una, in afara celor descrise la punctul; 4.5 de mai sus.

VALABILITATE

Fiola nedeschisa – 24 luni, Fiola reconstituita – 4 ore.

PRECAUTII SPECIALE PENTRU DEPOZITARE

Fiolele nedescise trebuie sa fie depozitate la temperatura de 2-8° C (in frigider) sau in congelator la o temperatura  de  -5° C sau mai mica.  Dupa reconstituire, toxina botulinica poate fi depozitata in frigider (2-8° C), timp de pâna la 4 ore inainte de utilizare.

NATURA SI CONTINUTUL CONTAINERELOR

Fiola de sticla transparenta, cu dop de cauciuc, si sigiliu de aluminiu anti deschidere, care contine o pulbere alba pentru solutia injectabila.

INSTRUCTIUNI DE UTILIZARE/ MANIPULARE

Toxina botulinica este econstituita inainte de utilizare cu solutie salina sterila normala neconservata (0,9% clorura de sodiu pentru injectare). Constituie o practica buna, efectuarea reconstituirii fiolei si pregatirea siringii pe prosoape de hartie cu margine de plastic in caz de varsare. O cantitate corespunzatoare de diluant (vezi tabelul de dilutie de mai jos) se trage in siringa. Partea expusa a septului de cauciuc al fiolei, este curatata cu alcool (70%) inainte de insertia acului. Deoarece toxina botulinica este denaturata de bule sau o agitatie violenta similara, diluantul trebuie sa fie injectat usor in fiola. Aruncati fiola daca un vid nu trage diluantul in fiola, toxina botulinica reconstituita este o solutie transparenta, incolora, spre galben, libera de substante. atunci când este reconstituit, toxina botulinica poate fi depozitata in frigider (2-8 ˚C) timp de pâna la 4 ore inainte de utilizare. Dupa aceasta perioada, fiolele utilizate sau neutilizate, trebuie sa fie aruncate.

Tabel de dilutie

Diluant adaugat	Doza rezultanta in unitati per 0,1 ml
0, 5 ml 1,0 ml 2,0 ml 4,0 ml 8,0 ml	20,0 U 10,0 U 5,0 U 2,5 U 1,25 U

“Unitatea” dupa care se determina puterea preparatelor toxina botulinica trebuie utilizata numai sa calculeze dozele de toxina botulinica si nu este transferabila altor preparate de toxina botulinica.

Se recomanda un volum injectabil de circa 0,1 ml. Cresterea sau reducerea dozei de toxina botulinica este posibila prin administrarea unui volum injectabil mai mic sau mai mare. Cu cât este mai mic volumul injectabil cu atât este mai mic discomfortul si raspândirea toxinei in muschiul injectat. Aceasta constituie avantajul efectelor reduse asupra muschiului alaturat atunci când se injecteaza grupe de muschi mici.

Pentru o eliminare sigura, fiolele nefolosite trebuie sa fie reconstituite cu o cantitate mica de apa autoclavata in acel moment. Orice fiole folosite, seringi, si pierderi prin scurgere trebuie sa fie autoclavate sar toxina botulinica reziduala inactivata folosind solutie de hipoclorit (0,5%).

 

Informatii pentru pacienti

Cititi cu atentie acest pliant inainte sa vi se administreze tratamentul.

• pastrati acest plaint. S-ar putea sa aveti nevoie sa-l cititi din nou.
• Daca aveti alte intrebari, va rugam sa contactati doctorul sau farmacistul.

 

Toxina botulinica

• Ce face Toxina botulinica?
• Inainte sa vi se administreze Toxina botulinica
• Cum se administreaza Toxina botulinica?
• Efecte adverse posibile
• Cum se depoziteaza Toxina botulinica?

 

Toxina botulinica, 100 unitati, Pudra injectabila

Substanta activa: Clostridium botulinum tip A, complex de neurotoxine.
Alte ingrediente: albumina umana serica si clorura de sodiu.

Ce face Toxina botulinica?

In cazul relaxarii musculaturii, Toxina botulinica actioneaza prin blocarea impulsurilor nervoase catre orice muschi care au fost injectati. Aceasta provoaca incetarea contractarii musculaturii.In cazul transpiratiei, Toxina botulinica actioneaza prin blocarea impulsurilor nervoase catre glandele sudoripare, c are le opreste sa produca transpiratia.
Producem Toxina botulinica in sticla tarnsparenta, ca pudra, dizolvata intro solutie salina sterila, inainte de injectie. Fiecare sticla contine 100 unitati, Clostridium botulinum tip A, complex de neurotoxine.
Medicii utilizeaza Toxina botulinica la adulti pentru controlul spasmelor musculare, la:

• pleoape;
• fata
• gat si umeri.

De asemenea se foloseste la adulti pentru controlul transpiratiei excesive a subratelor, care nu raspunde la tratamentul topic cu antitranspirante.
La copii (cu varste de doi ani sau mai mari), cu paralizie cerebrala, care pot merge, Toxina botulinica se foloseste pentru controlul deformitatii picioarelor cauzate de spasmele musculaturii picioarelor. Toxina botulinica detensioneaza spasmele musculare la picioare.
La adultii care au suferit un atac cerebral si au spasme la incheieturile mâinilor si la mâna, Toxina botulinica se foloseste pentru detensionarea spasemlor musculare.

Ce trebuie sa stiti inainte ca dvs, sau copilul dvs. (daca cititi aceste informatii pentru copilul dvs), sa vi se administreze Toxina botulinica.

Nu lasati doctorul sa injecteze Toxina botulinica, daca:

• sunteti alergic/a la oricare din ingredientele acestui tratament; sau
• suferiti de miastenie grava sau Sindromul Eaton Lambert (boli cronice care afecteaza  musculatura).

Spuneti doctorului daca:

• sunteti insarcinata sau va gânditi sa ramâneti insarcinata sau daca alaptati;
• au avut in trecut probleme cu injectii facute in musculature;
• aveti inflamatii in musculatura pe care doctorul vrea sa o injecteze;
•   aveti slabiciune semnificativa sau irosire a muschilor pe care doctoral doreste sa ii injecteze;
• au suferit vreodata de tulburari de inghitire sau respiratie;
• suferiti de orice alte probleme musculare;
• utilizati orice fel de antibiotic sau relaxanti ai musculaturii;
• luati orice alte medicamente chiar daca nu v-au fost prescrise de un doctor;
• ati suferit in trecut orice interventie chirurgicala sau vatamare la cap, gât sau piept;
• ati suferit in trecut orice interventie chirurgicala sau vatamare la picioare; sau
• sunteti progarmat/a  pentru orice interventie chirurgicala.

Atentie speciala

• Puteti doar sa va apreciati efectele toxinei botulinice asupra aptitudinii dvs. de a conduce sau de a opera utiliaje, dupa tratament. Cereti sfatul doctorului.
• Modul in care corpul dvs. reactioneaza la Toxina botulinica, depinde de modul in care doctorul va administreaza tratamentul, cat de des vi se administreaza injectii, ce muschi sau zone ale pielii sunt injectate si puterea usor diferita a Toxinei botulinice care se datoreaza modului in care este masurata puterea din fiecare sticla.
• Daca injectiile sunt prea apropiate sau daca doza este prea mare, puteti face anticorpi, care pot reduce eficienta toxinei botulinice.
• Daca aveti un stil de viata inactiva, mult timp inainte de tratamentul injectabil cu Toxina botulinica, dupa injectii, trebuie sa incepeti treptat orice activitate.

Modul de administrare a Toxinei botulinice

Pentru spasme ale peoapei, fetei, gâtului si umerilor la adulti
Doctorul dvs,. va decide doza de Toxina botulinica. La inceput, doctorul poate injecta musculatura dvs. cu o doza de circa 0,05 – 0,1 mililitri ((ml) (1,25 – 2,5 unitati)  Toxina botulinica in fiecare loc de injectie, pentru tratarea spasmelor la peoape si fata.
Pentru tratarea spasmelor la gât si umeri, s-ar putea sa aveti nevoie de o serie de injectii in decursul unei sesiuni de tratament. Doctorul va poate injecta o doza de pâna la 0,5 ml (50 unittai) la fiecare injectie, dar nu va folosi mai mult de 200 unitati in timpul primei sesiuni de tratament. Doctorul va poate injecta fiecare muschi in mai multe locuri in timpul aceleiasi sesiuni de tratament.
Când vi s-a administrat o injectie in pleoapa sau fata, veti constata o ameliorare de regula in decurs de trei zile, cu un vârf, la 1-2 saptamâni de la tratament. Când vi s-a administrat o injectie in gât sau umar, veti vedea o ameliorare de regula in decurs de 2 saptamâni, cu un vârf, la 6 saptamâni de la tratament. Fiecare tratament dureaza circa trei luni, dupa care puteti face tratament oricând doriti. Doctorul va poate creste doza (dubla pentru spasme ale pleoapelor si fetei) la urmatoarea sesiune de tratament daca prima doza pe care ati primit-o nu este suficienta.

Pentru transpiratia excesiva a subratelor:
Doctorul va va injecta 2,0 ml Toxina botulinica (50 U) distribuit egal in 10-15 locuri din zona pielii subratelor afectate de transpiratie excesiva.
De regula veti vedea o ameliorare in decursul primei saptamâni de la injectie. Doctorul va va administra urmatoarele injectii atunci când efectele incep sa dispara. Injectiile nu trebuie sa fie repetate mai des de 16 saptamâni. Efectul dureaza de regula, in medie, 7,5 luni dupa fiecare injectie iar circa 30% dintre pacienti vor mai prezenta efectul dupa un an.

Pentru paralizia cerebrala la copii
Doctorul va va injecta Toxina botulinica in musculatura afectata a picioarelor. Doza va depinde de greutatea copilului.
Veti vedea de regula o ameliorare in decursul primelor doua saptamâni de la injectie. Doctorul va va administra urmatoarea injectie atunci când efectele vor incepe sa dispara dar de regula nu mai des de doua luni. Este posibil ca doctorul sa gaseasca o doza pentru copilul dvs. care releve ca tratamentele sa fie la interval de sase luni.

Pentru pacientii care au avut atac cerebral
Doctorul va va injecta Toxina botulinica in musculatura afectata a bratelor. Doza si numarul de injectii vor corespunde nevoilor dvs si vor depinde de o serie de factori, inclusiv marimea muschilor gravitatea spasmelor, etc.
Veti vedea de regula o ameliorare in decursul primelor doua saptamâni de la injectie. Daca doctorul va considera necesar, urmatoarea injectie va va fi administrata când efectele incep sa dispara.
Reinjectarea nu trebuie sa se faca mai devreme de trei luni. Trebuie sa se foloseasca doza eficienta cea mai mica.

4. Efecte adverse posibile

La fel ca la toate medicamentele, BOPTOX poate avea efecte adverse. Daca observati orice efecte adverse pe care nu le-am mentionat in pliant, va rugam sa anuntati doctorul sau farmacistul.

Generalitati

Daca aveti probleme de inghitait, vorbire sau respiratie, consultati imediat doctorul.
Veti prezenta de regula efecte adverse, in decursul primelor zile dupa injectie si vor dura circa doua saptamâni. Scontam ca Toxina botulinica slabeste musculatura injectata. Totusi, dozele mari   cauza slabiciune la ceilalti muschi din corpul dvs. nu in apropierea locului unde s-a administrat injectia.
La fel ca in cazul oricarei injectii, puteti simti durere, posibil asociata cu vânatai, la locul injectiei.
Dupa injectarea toxinei botulinice, pacientii au raportat de asemenea si febra  si simptome asemanatoare gripei.
Spuneti doctorului daca vi se intâmpla oricare din urmatoarele , si daca va aingrijorati.

Injectii in pleoape si fata

Efectele adverse cele mai cunoscute sunt:

• când cade pleoapa superioara;
• inflamatie usoara a suprafetei ochilor;
• dificultate in inchiderea completa a ochilor; si
• flux in exces de lacrimi si iritatii (inclusiv uscarea ochilor si sensibilitate la lumina).

Efecte adverse mai putin comune includ:

• Inflamarea suprafetei ochilor
• slabiciunea faciala
• eversiune (intoarcere inafara) sau inversiune
• cadere faciala (intoarcere inauntru) a pleoapelor
• oboseala;
• vedere dubla
• tulburari vizuale; si
• ameteala
• vedere tulbure.
• urticarie a pielii.

Dificultatea de a inghiti poate varia de la o forma usoara la una grava, cu posibilitatea de sufocare.puteti avea nevoie de tratament medical. Acest efect advers poate dura doua-trei saptamâni  de la injectare.
Am primit rapoarte rare de persoane care au decedat datorita dificultatilor de inghitire.
Efecte adverse mai putin comune sunt:

• ameteala
• lipsa respiratiei
• spasme musculare
• vedere dubla
• amorteala
• febra
• slabiciune generala
• caderea pleoapei
• somnolenta
• modificari ale vocii
• sindromul gripei
• o stare generala rea
• uscarea gurii
• rau
• durere de cap
• rigiditate

   

Injectii pentru transpiratia excesiva a subratelor
Efectele adverse cele mai comune sunt:                    Efecte adverse mai putin comune sunt:
* transpiratie la alte locuri decât subratul;                 * slabiciunea temporara a bratului;
* dureri in axile;                                                          * mâncarime;
* umflarea sau usturime la locul injectiei;                 * durere de brate;
* fierbinteli                     & nbsp;                      & nbsp;                   * rigiditate a incheieturilor.

Injectii in picioare la copii cu paralizie cerebrala
Efectele adverse cele mai frecvente, sunt infectiile virale si infectiile urechilor.
Efecte mai putin comune sunt:
* dureri musculare;                     &n bsp;      * probleme de mers;
* slabiciune musculara;                      * o stare generala proasta;
* incontententa urinara;                     * tiuit.
* senzatie de somn

Injectii la membrele superioare la pacienti dupa atac cerebral
Efectele adverse comune sunt vânataile, sângerarea sau arderea, dureri ale bratelor, slabiciuni musculare, tensiune musculara sporita.
Efecte adverse mai putin comune sunt:
* sensibilitate excesiva a pielii;                      * presiune scazuta a sângelui la pozitia in picioare;
* dureri ale incheieturilor;                    &nb sp;         * mâncarime a pielii;
* incapacitate/ apatie                                      * urticarie;
* durere;                       ;                        ;           * necoordonare;
* inflamatie a unei pungi                      & nbsp;        * pierderea memoriei;
* inflamatia pielii (dermatita)            * senzatia de “ace” in jurul gurii;
* durere de cap;                      &n bsp;                      * nefericire (depresie);
* sensibilitate crescuta a pielii la locul
injectiei;                     &n bsp;                      &n bsp;            * imposibilitatea de a dormi (insomnie);
* o stare generala de rau;                      &n bsp;        * umflarea picioarelor datorita lichidelor in exces;
* greata;                       ;                        ;            * ameteala in cap (vertij).
* senzatia de “ace”/ tiuit.
Unele dintre aceste efecte adverse mai putin commune pot fi asociate cu boala dvs.

Alte informatii
Au existat rapoarte rare despre batai neregulate de inima si atac de cord associate cu utilizarea Toxinei botulinice. Unuele dintre aceste persoane au decedat. Totusi, unuii dintre acesti pacienti sufereau deja de inima.
S-ar primit rapoarte rare despre reactii anafilactice asociate cu utilizarea Toxinei botulinice impreuna cu alti agenti cunoscuti ca provocând reactii similare. (o reactie anafilactica este o reactie alergica foarte grava care poate conduce la deces).
Cele de mai sus sunt toate efectele adverse ale injectiilor cu Toxina botulinica, care pot varia de la forme foarte usoare la forme agrave. Spuneti doctorului daca observati orice altceva care va face sa nu va simtiti bine. Unii oameni pot avea alte efecte advserse.
Toxina botulinica contine albumina umana serica. La fel ca si medicamentele create din sângele uman, exista posibilitatea transmiterii infectiilor. Pentru reducerea acestor riscuri, donatorii de sânge sunt alesi foarte atent. Producem de asemenea Toxina botulinica prin procedee care distrug orice virusi posibili prezenti.

5. Modul de depozitare a toxina botulinica
Doctorul dvs. trebuie sa depoziteze toxina botulinica fie in frigider la 2-8° C sau in congelator la o temperatura de -5° C sau mai mica, inainte sa fie deschis. Dupa ce s-a adaugat solutia salina, poate fi depozitat in frigider (2-8° C) timp de 4 ore inainte de a fi folosit. Toxina botulinica nu trebuie sa se amestece cu alte medicamente inante sa fie folosit. Doctroul, sora sau farmacistul trebuie sa se asigure ca produsul a fost depozitat corect si va arunca orice produs care ramâne.

Utilizarea conform datei: Doctorul dvs. nu trebuie sa foloseasca Toxina botulinica dupa data de pe eticheta.